一、缬沙坦原料药和使用该原料药生产的制剂为什么需要召回？
2018年6月15日，公司在对缬沙坦 原料药生产工艺进行优化评估的过程中，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺（NDMA）。该杂质是缬沙坦原料药在正常生产过程中，使用现行注册工艺产生的微量杂质，公司生产工艺均经过相关国家药监部门批准，符合法规标准。根据相关科学文献中基于动物实验的数据显示，该杂质含有基因毒性，但对人类致癌性证据有限。公司从防范风险的角度考虑，决定主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药，并与国内相关客户共同决定主动召回使用公司缬沙坦原料药生产的在国内上市的缬沙坦制剂产品。
二、服用含有该杂质的制剂有何风险？需要采取什么措施？
世界卫生组织（WHO）所属机构国际癌症研究机构（IARC）2017年10月27日公布的致癌物清单，将 NDMA 归为 2A 类致癌物质，2A 类是指在动物实验中有相应数据支持，但对人类致癌性证据有限的物质。
与NDMA同属于2A类物质的共有81种，包括油炸食品中普遍存在的丙烯酰胺、温度高于65度的饮料、红肉等物质。此外，昼夜节律打乱的轮班工作也属于2A类致癌风险行为。
虽然在非常高剂量的动物研究中发现NDMA可增加癌症的发生率，但该杂质对人体的致癌性影响尚无充分数据支持。
正在服用缬沙坦 药品的用药人群一定不要擅自停药，擅自停药对于高血压患者的风险更直接且严重。是否停药或者换药一定要听从医生指导，患者可以联系医生更换其他不涉及召回的缬沙坦药品或者选择其他药物替代治疗。
三、为什么中国和美国召回公告晚于欧洲？
在公司自主发现该杂质前，各国监管部门均未对该杂质制定可接受的控制限度标准。此事件发生后，公司主动与相关客户及监管机构进行技术沟通，由于各国药品监管机构对此事件的评估及监管要求各有不同，公告发布时间也略有差异。公司基于风险防范的考虑，于2018年7月13日中午主动发布有关召回在国内外上市的缬沙坦原料药和使用公司缬沙坦原料药生产的在国内上市的制剂产品公告。北京时间2018年7月14日，发布召回本公司在美国上市的缬沙坦制剂产品公告。
四、公司是否及时向药品监督管理部门报告？
7月6日，公司就出口缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺 (NDMA)杂质的情况向国内药监部门进行了报告。
五、本次召回涉及哪些制剂生产企业？如何查询需要召回的产品？
国内涉及使用公司缬沙坦原料药的共有6家制剂企业，湖南千金湘江药业股份有限公司生产的缬沙坦制剂产品尚未出厂，其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值，分别是重庆康刻尔制药有限公司、江苏万高药业股份有限公司、山东益健药业有限公司、海南皇隆制药股份有限公司、哈尔滨三联药业股份有限公司。截止2018年7月23日，公司已完成国内所有原料药的召回工作。
5家制剂生产企业网站已经公开相关召回信息，包括企业负责召回的联系电话。为便于公众及时掌握正在使用的缬沙坦药品是否属于召回范围，5家生产企业已与信息技术公司合作，在2018年7月26日22时上线了扫码查询功能，通过淘宝、天猫、支付宝、阿里健康等手机APP扫描产品追溯码实现即时查询，具体情况可以通过查询企业网站了解。
六、缬沙坦原料药中为什么会出现杂质NDMA？
基于公司目前的调查，NDMA是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量工艺杂质。原因是在特定的工艺中，溶剂降解产生的微量杂质与后一步试剂产生的副反应。现行工艺经过相关国家药品监管部门批准。
NDMA（N-亚硝基二甲胺）分子式C2H6N2O，分子量74.08，黄色液体，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应而生成。该物质在环境中广泛存在。
七、缬沙坦原料药为什么要改变工艺？变更过程是否合规？
公司原有工艺存在工艺转化率低、“三废”产生量大、异构体杂质水平波动等问题。改变缬沙坦原料药生产工艺后，工艺转化率提高约30％、“三废”产生量降低约30％、异构体杂质也得到了有效控制。基于上述原因，公司于2012年开始，按照相关国家药品监管部门工艺变更的法规要求，将工艺变更为现行工艺。
八、企业是如何发现缬沙坦原料药中存在杂质NDMA的？
2018年6月15日，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估过程中，发现并检定其中一未知杂质为N-亚硝基二甲胺（NDMA）。NDMA是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量杂质。事件发生之前，各国药品监管机构均未对该杂质提出检测要求。
药物中未知杂质能否检出主要依赖于人类的认识认知水平，以及检测手段的发展水平。关于基因毒性杂质的控制指南“ICH M7”2010年被ICH管理委员会正式提出，于2013年定稿，这才逐步引起医药业的重视。公司从2004年开始研发缬沙坦，对基因毒性杂质的研究方面是一个逐渐深入的过程；从最初的叠氮残留研究，到后期的溴化物系列杂质的残留研究，再到本次NDMA的发现和检定。鉴于当时的研究和认知水平，基因毒性杂质研究是根据潜在基因毒性警示结构指南开展的，在起始物料、中间体、主成分、主反应副产物及直接使用的试剂这条主线上使用业界通行的排查、检测手段进行风险评估和控制。由于本次NDMA是溶剂降解物质与后一步的反应试剂反应产生的，且在产品中残留量极微，按照当时注册批准的分析方法无法检出，也就无法对该基因毒性杂质进行针对性的控制。因此，NDMA这个杂质是随着产品科学认知的深入、科学技术的发展以及检测手段的提升而新发现的。
2018年7月11日，公司收到EMA所属机构欧洲药典委员会（EDQM）的技术交流函件，表示会对NDMA杂质的毒性进行进一步的评估，目前按照ICHM7的要求将缬沙坦中该杂质的可接受限度指标暂定为0.3ppm，由于EMA尚在进行进一步的评估研究，尚未确定最终的可接受限度指标，所以公司前期未做披露。2018年7月29日国家药监局发布信息，根据毒理学数据推算NDMA的每日*摄入限量为0.1ug，相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm（按每日服用320mg缬沙坦计算）。
根据国家药监局发布的信息，除公司缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外，其他国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。
经过对公司其他产品的排查，均未发现有NDMA杂质存在。公司将进一步完善基因毒性在研发、工艺变更阶段的评估体系，健全“潜在基因毒性杂质研究与风险评估”指导文件，有效指导含有警示结构基因毒性杂质的研究和控制，不断提高产品品质、避免类似事件再次发生。
浙江华海药业股份有限公司
2018年7月30日
关于N-亚硝基二甲胺（NDMA）的认知说明
一、概述
N-亚硝基二甲胺，又称N-二甲基亚硝胺，英文简称NDMA，分子式C2H6N2O，分子量74.08，黄色液体，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应而生成。该物质在环境中广泛存在，日常生活中每人日均摄入量为0.16~134ug [IARC关于人类致癌风险评估的专著17: 125-76 (1978)]。
世界卫生组织（WHO）所属机构国际癌症研究机构（IARC）2017年10月27日公布的致癌物清单，将 NDMA 归为 2A 类致癌物质。2A 类是指在动物实验中有相应数据支持，但对人类致癌性证据有限的物质。与NDMA同属于2A类物质的共有81种，包括油炸食品中普遍存在的丙烯酰胺、温度高于65度的饮料、红肉等物质。此外，昼夜节律打乱的轮班工作也属于2A类致癌风险行为。虽然在非常高剂量的动物研究中发现NDMA可增加癌症的发生率，但该杂质对人体的影响尚无充分数据支持。
二、各国监管部门风险评估意见
2.1 美国FDA官方公告（https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm613916.htm）
“Update [07/27/2018] On July 13th, FDA announced a recall of certain batches of valsartan tablets because of an impurity, a chemical known as N-nitrosodimethylamine (NDMA). Valsartan is a medication commonly used to treat high blood pressure and heart failure.”
更新[07/27/2018] 7月13日，美国食品药品监督管理局宣布召回某些批次的缬沙坦片，这是由于一个名为N-亚硝基二甲胺（NDMA）的化学物质。缬沙坦是一种常用于治疗高血压和心力衰竭的药物。
“NDMA has been found to increase the occurrence of cancer in animal studies. These animal studies were done using amounts of NDMA much higher than the impurity levels in recalled valsartan batches. Based on these animal studies, the U.S. Environmental Protection Agency considers NDMA a probable human carcinogen—a chemical that can increase the risk of cancer in humans. NDMA is found in some water supplies and in some foods . Consuming up to 96 nanograms NDMA/day is considered reasonably safe for human ingestion . It is estimated that over the course of a person’s lifetime, consuming this amount of NDMA would result in less than one additional case of cancer for every 100,000 people. To put this in context, currently one out of every three people in the US will experience cancer in their lifetime.”
在动物研究中已发现NDMA可增加癌症的发生率。这些动物研究使用的NDMA量远远高于召回的缬沙坦批次中的杂质水平。基于这些动物研究，美国环境保护局认为NDMA是一种可能的人类致癌物质 —一种可能增加人类癌症风险的化学物质。NDMA在一些饮用水和食品中有被发现。人类每天摄入96纳克的NDMA 被认为是相对安全的。据估计，在人的一生中，因摄入这种剂量的NDMA会导致每10万人中增加不到一例癌症患者。作为参照信息，目前在美国民众的一生之中每3个人就有1人会经历癌症。
“The amounts of NDMA found in the recalled batches of valsartan exceeded these acceptable levels. The agency wanted to put some context around the actual potential risk posed to patients who used versions of valsartan that may have contained high levels of NDMA. Based on records from the manufacturer of the recalled valsartan, some levels of the impurity may have been in the valsartan-containing products for as long as four years. FDA scientists estimate that if 8,000 people took the highest valsartan dose (320 mg) from the recalled batches daily for the full four years, there may be one additional case of cancer over the lifetimes of these 8,000 people. This assessment led to FDA’s decision to have these batches recalled.”
在召回的缬沙坦批次中发现的NDMA含量超过了这些可接受的水平。美国监管机构希望对使用了可能含有高NDMA的缬沙坦不同制剂的患者所面临的实际潜在风险进行分析。根据召回的缬沙坦产品制造商的记录，在含有缬沙坦的产品中，该杂质可能存在了长达四年。FDA的科学家们估计，如果有8000人连续四年每天服用召回批次的*缬沙坦产品剂量（320mg），那么在这8000人的一生中可能会增加一例癌症。该评估导致FDA决定召回这些批次。
“Patients taking valsartan from a recalled batch should continue taking their current medicine until their doctor or pharmacist provides a replacement or a different treatment option. It is important to know that not all valsartan products contained NDMA, so pharmacists may be able to provide a refill of valsartan medication from batches that are not affected by the recall, or doctors may prescribe a different medication that treats the same indications.”
服用召回批次缬沙坦的患者应继续服用目前的药物，直到他们的医生或药剂师提供替代药品或不同的治疗方案。重要的是要知道并不是所有的缬沙坦产品都含有NDMA，因此药剂师可能能够从不受召回影响的批次中进行缬沙坦药物的补充，或者医生可能会开出治疗相同适应症的不同药物。
“FDA continues to evaluate the safety of valsartan-containing products and will update the list of products included in the recall and the list of products not included in the recall as more information becomes available. If you are taking a valsartan product, be sure to check to back as the lists may change.”
FDA将继续评估含缬沙坦的产品的安全性，并将随着更多的可用信息更新包含召回产品的产品清单，和不包含在召回范围内的产品清单。如果您正在服用缬沙坦产品，请务必检查，因为清单可能会发生变化。
iFromToxnet: https://toxnet.nlm.nih.gov/
Average Daily Intake:
WATER: (assume 3 to 6 ng N-nitrosodimethylamine/l)(1) 6 to 12 ng; direct intake from drinking water is probably much less than 1 ug/day(2). FOOD: (assume <0.1 to 84 ug/kg)(4) <0.16 to 134 ug.
[(1) Kimoto WI et al; Water Res 15: 1099-1106 (1981) (2) USEPA; Ambient Water Quality Criteria Doc: Nitrosamines p.C-14 (1980) EPA 440/5-80-064 (4) IARC; IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans 17: 125-76 (1978)]
在FDA公告中，还引用了Toxnet的毒性数据信息，日常生活中每人的NDMA日摄入量如下：
水：（假设每升水中N-亚硝基二甲胺为3-6ng）（1）6-12ng; 从饮用水的直接摄入量很可能远低于1 ug/day（2）。
食物：（假设每公斤中N-二甲基亚硝胺<0.1 to 84 ug）（4）<0.16 to 134 ug。
[(1) Kimoto WI et al; Water Res 15: 1099-1106 (1981) (2) 美国环境保护局（EPA）; 环境水质标准文件: 亚硝胺类 p.C-14 (1980) EPA 440/5-80-064 (4) 国际癌症研究机构（IARC）; IARC关于人类致癌风险评估的专著17: 125-76 (1978)]
2.2 欧盟EMA官方公告（http://www.ema.europa.eu/ema/）
“While further assessment is needed, there is no immediate risk and patients taking valsartan are advised not to stop their treatments unless they have been advised to do so by their pharmacist or doctor. Healthcare professionals should follow specific advice from national authorities concerning medicines in their country.”
虽然需要进一步的评估，但是并没有即发性的风险，除非药剂师或医生建议停药，建议服用缬沙坦的患者不要停止治疗。医疗保健专业人员也应遵循所在国的官方机构对于药品的专门意见。
2.3 荷兰官方公告
（https://www.cbg-meb.nl/actueel/nieuws/2018/07/05/terugroepactie-aantal-bloeddrukmedicijnen-met-valsartan）
根据欧洲初步分析显示，患者因服用受污染的药物而实际上罹患癌症的可能性很小。根据RIVM，这种概率与经常食用烤肉而带来的罹患癌症的额外风险相当。
2.4 瑞典官方公告
（https://lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER－－-2018/Vissa-lakemedel-innehallande-valsartan-dras-in-/）
对患者没有急性风险。长期用药的患者，其癌症的风险可能略有增加。对于患者，立即停止服用药物的风险比在下一次去药房买药前继续服用药物的健康风险更大。建议服用有关药物的患者继续服用药物，直至另行通知。
2.5德国官方公告
（https://www.bfarm.de/SiteGlobals/Forms/Suche/Servicefunktionsuche_Formular.html?resourceId=3496612&input_=3494902&pageLocale=de&templateQueryString=huahai&submit.x=0&submit.y=0）
在没有咨询医生之前，在服用含有缬沙坦的药物的患者不应该停止用药，因为（停止用药）带来的风险远远高于由于杂质而引起的潜在风险。对患者没有急性风险。
2.6加拿大官方公告
（http://www.healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2018/67202a-eng.php）
“NDMA is a potential human carcinogen, which means that it could cause cancer with long-term exposure”
NDMA是一种长期暴露下可能导致人类致癌的物质。
“Keep taking your medicine if it contains valsartan, unless you have been told to stop by your doctor or pharmacist. If you have been using an affected product, contact your health care practitioner as soon as possible to discuss your treatment options”
除非医生或者药师确认，否则继续服用现有药物；如果你服用的药物是受影响的，请尽快联系医生讨论（其他）治疗方案。
三、专家意见
前美国FDA资深药理毒理学审评员，GLP/GCP法规督查官，现任中国昭衍新药研究中心股份有限公司*副总裁兼*科学家姚大林博士在接受媒体采访时表示，被冠以基因毒性杂质的NDMA实际上广泛存在于日常食物、饮品、烟草、橡胶制品等物质当中，甚至空气、水、土壤均是其重要来源，而啤酒、熏制食品、鱼肉、食品加工厂、化妆品厂也是其重点潜在释放源。该杂质在缬沙坦原料中的出现属于生产流程当中所产生且属于医药监管意料之外的新情况，并非生产单位违规添加所致。
姚大林博士指出，另一方面，民众对于该杂质具有潜在基因毒性应有正确理解。在应用毒性大剂量该化合物进行的啮齿类动物致癌实验中，会有肿瘤产生，但尚未发现是该化合物的特异性肿瘤。国际科学界公认的结论是，亚硝基二甲胺是否会引起人类肿瘤尚不清楚。
姚大林博士基于基因毒性杂质的特性指出，该类杂质在啮齿类动物的毒性、致癌性受到时间和剂量双重因素的共同影响。在新药研发过程中，对长期应用的化学药，FDA要求进行长达两年连续用药的啮齿类动物生命周期致癌研究（相当于人类终生用药），相当多的化学药物都会诱发大鼠和小鼠的肿瘤，尤其是大鼠的肝脏、乳腺和脑垂体等肿瘤，但尚无证据表明这些药物在人体会引起同样的肿瘤。
小贴士：
1.缬沙坦主要用于治疗高血压。
2.中国食品药品检定研究院安全评价研究所根据世界卫生组织国际癌症研究机构2017年10月27日公布的致癌物清单整理表明，列入1类致癌物质的有黄曲霉毒素、烟草、酒精饮料等共116种，列入2类致癌物质的有油炸、缩水甘油、红肉（摄入）等共380种，列入3类致癌物质的有咖啡因、饮用咖啡、糖精及其盐等共502种，列入4类致癌物质的有己内酰胺1种，详细信息可在原国家食品药品监督管理总局网站查询。
